Somatic  mutations  in  the small  GTPase  K-Ras  are  the  most  common  activating  lesions  found  in  human  cancer,  and  are  generally  associated  with  poor  response  to  standard  therapies.  Efforts  to  directly  target  this  oncogene  have  faced  difficulties due  to  its  picomolar  affinity  for  GTP/GDP  and  the  absence  of  known  allosteric  regulatory  sites.  Oncogenic  mutations  result  in  functional  activation  of  Ras  family  proteins  by  impairing  GTP  hydrolysis.  With  diminished  regulation  by  GTPase  activity,  the  nucleotide  state  of  Ras  becomes  more  dependent  upon  relative  nucleotide  affinity  and  concentration.  This  gives  GTP  an  advantage  over  GDP  and  increases  the  proportion  of  active  GTP-bound  Ras. 

I will discuss the development of small molecules that irreversibly bind  to  a  common  oncogenic  mutant,  K-Ras G12C.These compounds  rely  on  the  mutant  cysteine  for  binding  and  therefore  do  not  affect  the  wild  type  protein (WT).  Crystallographic  studies  reveal  the  formation  of  a  new  pocket  that  is  not  apparent  in  previous  structures  of  Ras,  beneath  the  effector  binding  switch-II  region. These  data  provide  structure  based  validation  of  a  novel  allosteric  regulatory  site  on  Ras  that  is  targetable  in  a  mutant-specific  manner.  The  kinase  mTOR  is  a  central  regulator  of  growth  factor  signaling  and  energy  status.  I  will  discuss  the  development  of  a  new  generation  of  mTOR  inhibitors  which  potently  inhibit  mutations  of  mTOR  which  drive  cancer.